Eine 13 Jahre andauernde Studie identifiziert einen Jungbrunnen

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Eine 13 Jahre dauernde Studie identifiziert einen Jungbrunnen und wie man ihn anzapft

A 13-Year-Long Study Identifies a Fountain of Youth, Studie über epigentische Alterung und DNS-Schäden bei Mäusen und eine Möglichkeit, diese rückgängig zu machen.

Am 12. Januar 2023 wurde eine bahnbrechende Studie veröffentlicht, die die Art und Weise, wie wir über das Altern denken, verändert. Wenn Sie das Altern für einen unvermeidlichen evolutionären Vorgang und den Titel dieser Seite für schamlosen Clickbait halten, könnte die Zusammenfassung dieser neuen Veröffentlichung Ihre Sichtweise ändern.

Diese bahnbrechende Veröffentlichung ist das Ergebnis verschiedener Experimente, die in den letzten zehn Jahren durchgeführt wurden. Sie stellt einen wichtigen Meilenstein dar, der die Art und Weise verändert, wie Wissenschaftler Studien zur Alternsforschung konzipieren werden, und könnte auch bei der Entwicklung eines einheitlichen Ansatzes zur Behandlung altersbedingter Krankheiten helfen.

Kurz und bündig..

Die Autoren dieser Arbeit haben eine gut ausgearbeitete, anschauliche Metapher verwendet, um die wichtigsten Ergebnisse dieser relativ komplexen Veröffentlichung zu umreißen:

  • Das Genom der Säugetiere kann als unsere biologische Hardware betrachtet werden.
  • Das Epigenom kann man sich als unsere Software vorstellen. Es wirkt sich nicht auf die Hardware aus, sondern beeinflusst vielmehr die Art und Weise, wie wir unsere Hardware nutzen.
  • Bisher dachten wir, dass ein Zusammenbruch der Hardware (d.h. DNA-Schäden) die Hauptursache für die Alterung ist.
  • Die Ergebnisse der Experimente in dieser Studie legen das Gegenteil nahe. Es scheint die Software zu sein, die den biologischen Alterungsprozess antreibt.
  • Die Forscher haben die Software der Labormäuse beschädigt, während die Hardware unbeeinflusst blieb. Es wurde ein beschleunigter Alterungsprozess beobachtet. Eine bahnbrechende Entdeckung!

Aber es kommt noch besser:

  • Sie setzten eine Gentherapie ein, um die Software der Mäuse in einen früheren, jugendlicheren Zustand zu versetzen.
  • Sie wissen nicht, ob das funktioniert hat, aber es hat funktioniert. Das deutet darauf hin, dass die Zellen der Mäuse eine Sicherungskopie ihrer Software behalten.
  • Wenn ihre Software durch den natürlichen Alterungsprozess beschädigt wird, können wir ihre Jugendlichkeit einfach mit Hilfe der Sicherungskopie der Zelle wiederherstellen.

Alles in allem ist dies eine aufregende Nachricht, denn die Reparatur unserer Software ist viel einfacher als die Reparatur oder der Austausch der Hardware.

Glossar

Damit Sie aus unserer Studienzusammenfassung weiter unten den größtmöglichen Nutzen ziehen können, empfehlen wir Ihnen, sich mit den folgenden Begriffen vertraut zu machen:

BegriffErläuterung
Epigenetikbezieht sich auf die Untersuchung von Veränderungen der Genaktivität, die nicht mit Veränderungen der zugrunde liegenden DNA-Sequenz einhergehen. Diese Veränderungen können sich darauf auswirken, wie Gene in verschiedenen Zellen exprimiert oder ein- bzw. ausgeschaltet werden, und können durch die Umwelt, den Lebensstil und andere Faktoren einer Person beeinflusst werden.

Die epigenetischen Eigenschaften sind es, die eine Zelle ausmachen, und die Aktivierung oder Deaktivierung verschiedener Gene innerhalb einer Zelle ist es auch, die eine Blutzelle von einer Nervenzelle unterscheidet.

Treue DNA-Reparaturbezieht sich auf den Prozess, durch den Zellen Fehler oder Schäden am DNA-Molekül reparieren, um die Integrität des genetischen Codes zu erhalten. Treu bedeutet, dass der Reparaturprozess korrekt durchgeführt wird und keine DNA-Mutationen verursacht.
DNA-Mutationenbeziehen sich auf Veränderungen in der DNA-Sequenz, die auf natürliche Weise oder als Folge der Exposition gegenüber bestimmten Umweltfaktoren wie Strahlung oder Chemikalien auftreten können. Einige Mutationen können genetische Störungen verursachen oder das Risiko für bestimmte Krankheiten erhöhen.
DNA-Methylierungsuhrist ein biologischer Marker, der die Akkumulation epigenetischer Veränderungen in der DNA im Laufe der Zeit widerspiegelt. Mit dieser Uhr kann das Alter einer Zelle, eines Gewebes oder eines Organismus geschätzt werden. Sie ist ein Parameter, mit dem sich unser biologisches Alter abschätzen lässt.
Zelluläre Identitätbezieht sich auf die Merkmale, die einen bestimmten Zelltyp definieren, wie z.B. seine Form, Größe, Funktion und Genexpressionsmuster.
ICE (induzierbare

veränderungen des Epigenoms)

bezieht sich auf den Prozess, durch den Umwelt- oder andere Faktoren Veränderungen der epigenetischen Markierungen auf der DNA einer Person verursachen können, die die Expression bestimmter Gene beeinflussen und möglicherweise zu Krankheiten führen können.

Hintergrund der Studie

Diese internationale Studie mit dem Titel Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging (Verlust epigenetischer Informationen als Ursache des Alterns bei Säugetieren) wurde 13 Jahre lang vorbereitet und schließlich am 12. Januar im Cell Journal veröffentlicht. Sie wurde von einem internationalen Team verfasst, zu dem auch David Sinclair gehört, ein Professor für Genetik an der Harvard Medical School, der für seine bahnbrechenden Forschungen zum Altern bekannt ist und täglich 1 Gramm NMN einnimmt. In der Veröffentlichung werden zahlreiche Experimente beschrieben, die durchgeführt wurden, um die Ursachen des Alterns auf molekularer Ebene zu ermitteln.

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Frühere Erkenntnisse und die RCM-Hypothese

  • In der Vergangenheit haben Forscher die Alterung mit DNA-Doppelstrangbrüchen in Verbindung gebracht, die in etwa 10 bis 50 Zellen pro Tag auftreten.
  • In jüngster Zeit wurde jedoch die Frage aufgeworfen, ob DNA-Mutationen tatsächlich die Hauptursache des Alterns sind. Mehrere Befunde deuten darauf hin, dass mehr dahinterstecken könnte.
    • Bei verschiedenen Arten älterer Zellen wurden nur sehr wenige Mutationen festgestellt, und bei einigen Mäusen oder Menschen wurde keine vorzeitige Alterung festgestellt.
    • Darüber hinaus deuteten die Ergebnisse von Hefestudien aus dem Jahr 1997 darauf hin, dass der Verlust von epigenetischen Informationen und nicht von genetischen Informationen die Ursache für das Altern sein könnte.
    • In der Folge wurden epigenetische Veränderungen auch bei Tieren wie Fliegen, Würmern und Nacktmullen mit dem Altern in Verbindung gebracht.

Dies veranlasste Dr. Sinclair und sein Team, die “RMC (Relocalization of Chromatin Modifiers)-Hypothese” aufzustellen.

Die RCM-Hypothese geht davon aus, dass die Alterung in tierischen Zellen das Ergebnis des Verlusts epigenetischer Informationen und transkriptioneller Netzwerke im Laufe der Zeit ist. Der zugrunde liegende Mechanismus, der dies verursacht, hat sich so entwickelt, dass er unsere Reaktion auf zelluläre Schäden wie doppelsträngige DNA-Brüche (DSBs) mitreguliert.

Wie ICE die RCM-Hypothese testet

Um diese Hypothese zu testen, entwickelten die Forscher Methoden, mit denen sie die epigenetischen Informationen sowohl in vitro (in Zellen) als auch in vivo (in Mäusen) zunächst abbauen und dann zurücksetzen konnten.

Das wichtigste Experiment bestand darin, temporäre Schnitte in der DNA der Labormäuse zu erzeugen. Diese Brüche sollten die geringfügigen Brüche in den Chromosomen nachahmen, die in unseren Zellen und in den Zellen dieser Mäuse täglich im Laufe der Zeit als Reaktion auf die Einwirkung von Sonnenlicht, Chemikalien, kosmischer Strahlung und anderen Umweltfaktoren auftreten.

Denken Sie daran, dass sie testen wollen, wie sich epigenetische Veränderungen auf das Altern auswirken. Daher wurden diese Brüche so konzipiert, dass sie nur das Epigenom verändern, also nicht in der kodierenden Region der DNA der Mäuse vorgenommen wurden, um Genmutationen zu verhindern (d.h. nicht-mutagene Schnitte)

Die neu entwickelte Methode für diese absichtlichen Chromosomenbrüche wurde das ICE-System genannt. Die Testpersonen wurden passenderweise ICE-Mäuse genannt.

Wenn also die RCM-Hypothese stimmt, sollten diese mutagenen Schnitte die epigenetische Alterung der ICE-Mäuse beschleunigen und auch andere altersbedingte Merkmale im Vergleich zu ihren nahen Verwandten (der Kontrollgruppe, die keinen Brüchen ausgesetzt war) beschleunigen.

Was geschah also, nachdem die Mäuse diese Unterbrechungen erlitten hatten?

Zunächst unterschieden sich ihr Verhalten, ihr Aktivitätsniveau und ihr Nahrungsverzehr nicht von denen der negativen Kontrollgruppe. Nachdem sie einen Bruch erlitten hatten, verlagerten die epigenetischen Faktoren einfach ihren Schwerpunkt von der Regulierung der Gene auf die Koordinierung der Reparaturen der DNA-Brüche. Nachdem der Bruch repariert war, kehrten sie zu ihrer alten Aufgabe der Genregulierung zurück.

Nach 1 Monat ICE begannen sich jedoch einige Veränderungen zu vollziehen. Die ICE-Mäuse entwickelten Haarausfall und verloren Pigmente an Nase, Ohren, Füßen und Schwanz. Diese physiologischen Veränderungen sind typischerweise bei Mäusen mittleren Alters zu beobachten.

Nach 10 Monaten verloren die ICE-Mäuse auch an Körpergewicht, hatten ein geringeres Austauschverhältnis der Atemluft und bewegten sich in der Dunkelphase weniger. All dies sind typische Merkmale, die auf ein hohes Alter bei Mäusen hinweisen. Die Ergebnisse unter dem Mikroskop stimmten mit diesen Beobachtungen überein: Die Forscher stellten fest, dass die oben genannten epigenetischen Faktoren nach der Reparatur von DNA-Brüchen nicht mehr zu ihrer Aufgabe zurückkehrten. Dies führte zu einem Chaos und einer Fehlfunktion innerhalb des Epigenoms.

Wir können zwar schon ziemlich sicher sein, dass die ICE-Mäuse tatsächlich schneller alterten. Die Forscher gingen noch einen Schritt weiter und verwendeten ein von ihrem Labor entwickeltes Instrument, mit dem sie das biologische Alter der Mäuse messen konnten. Die DNA-Methylierungsuhr kann an Zellen, Geweben oder Organismen verwendet werden. Das biologische Alter der ICE-Mäuse war im Vergleich zu den unbehandelten Negativkontrollen deutlich höher.

Zusammenfassend hat das Experiment gezeigt, dass die nicht-mutagenen DNA-Brüche bei Mäusen, die die DNA-Brüche des täglichen Lebens imitieren, das Altern beschleunigen:

  • Beschleunigung des Alterns, wie es durch physiologische Veränderungen wie Haarausfall, Verlust der Pigmentierung, geringeres Körpergewicht, geringere Bewegung während der Dunkelphasen und ein niedrigeres RER (respiratory exchange ratio) angezeigt wird.
  • Beschleunigtes Altern, wie es durch die DNA-Methylierungsuhr definiert wird, die das Alter biologisch und nicht chronologisch misst.
  • Negative Auswirkungen auf die epigenetische Landschaft, wenn epigenetische Faktoren nicht zur DNA-Regulierung zurückkehrten, nachdem sie die Reparatur von induzierten DNA-Brüchen reguliert hatten.

Diese Ergebnisse unterstützen die Annahmen der RCM-Hypothese.

dna damage and epigenetic aging on mice between Cr and ICE

bild von CellPress

Verjüngung der ICE-Mäuse

Zu diesem Zeitpunkt konnten die Forscher jedoch noch nicht sicher sein, dass DNA-Mutationen diese Effekte nicht verursacht haben. Um diese Möglichkeit auszuschließen, mussten sie das Epigenom sowohl in in vivo als auch in vitro Experimenten zurücksetzen.

Um diese “Gentherapie” zur Wiederherstellung des Epigenoms durchzuführen, verabreichten sie drei Gene namens Oct4, Sox2 und Klf4. Das Trio wird als OSK bezeichnet. Diese Gene werden normalerweise während der Embryonalentwicklung eingeschaltet und sind von Natur aus in Stammzellen vorhanden. Sie helfen reifen Zellen, in einen jugendlicheren Zustand zurückzukehren.

Wissenswertes: Im Jahr 2020 konnte das Labor von Sinclair mithilfe dieser drei Gene das Sehvermögen blinder Labormäuse wiederherstellen

Die Ergebnisse dieser Gentherapie

Das Gewebe und die Organe der ICE-Mäuse wurden erfolgreich in einen früheren Zustand zurückversetzt, der mit Jugendlichkeit assoziiert wird. Wir wissen noch nicht, wie die OSK-basierte Gentherapie dies erreicht, aber wir wissen nur, dass sie funktioniert. Wir wissen auch, dass zur Wiederherstellung der Daten ein Backup erforderlich ist. Da sich das Backup nicht innerhalb der OSK-Gene befinden kann, muss es sich in den Säugetierzellen der ICE-Mäuse befinden. Mit anderen Worten: Die Zellen von Mäusen enthalten einen potenziellen Jungbrunnen, und wir haben einen Weg gefunden, ihn anzuzapfen!

Die Schlussfolgerungen

Die umfangreichen Experimente des Forschers bestätigen, dass die Hauptursache des Alterns nicht in DNA-Veränderungen liegt. Stattdessen scheint das Altern durch Veränderungen in der Struktur des Chromatins begünstigt zu werden, einem epigenetischen Faktor, der für die Bildung der Chromosomen verantwortlich ist.

Für Anti-Aging-Forscher sind diese neuen Erkenntnisse äußerst ermutigend und aufregend, denn die Manipulation von Molekülen, die epigenetische Faktoren kontrollieren, ist viel einfacher als die Umkehrung von DNA-Mutationen. Die Studie hat gezeigt, dass wir das Alter von Mäusen präzise steuern können. Wir können es beschleunigen, verlangsamen oder umkehren, wie wir wollen.

Die Veröffentlichung zeigte außerdem, dass die Säugetierzellen von Mäusen eine Sicherungskopie ihrer epigenetischen Informationen speichern. Mit Hilfe von drei Genen, die als OSK bekannt sind, wurde das Epigenom mit Hilfe dieser Sicherungskopie in einen jugendlichen Zustand zurückversetzt.

Würde die ICE- und OSK-Gentherapie auch beim Menschen funktionieren?

Labormäuse haben viele Gemeinsamkeiten mit dem Menschen in Bezug auf Genetik und Physiologie. Es gibt jedoch auch bedeutende Unterschiede zwischen den beiden Spezies, die bei der Interpretation der Ergebnisse präklinischer Studien berücksichtigt werden müssen.

Ein wesentlicher Unterschied besteht darin, dass Mäuse eine viel kürzere Lebenserwartung haben als Menschen, was die Entwicklung und den Verlauf bestimmter Krankheiten beeinflussen kann. Auch die Größe und der Aufbau bestimmter Organe, wie z.B. des Gehirns, können bei beiden Spezies unterschiedlich sein.

Trotz dieser Unterschiede sind viele der zellulären und molekularen Prozesse, die bei Mäusen ablaufen, auch beim Menschen vorhanden, was sie zu nützlichen Modellen für die Untersuchung menschlicher Krankheiten macht. Da sich Menschen und Mäuse auf zellulärer Ebene sehr ähnlich sind (beide sind Säugetierzellen), ist es wahrscheinlich, dass auch menschliche Zellen über Sicherheitskopien ihres Epigenoms verfügen.

Nach vorne blicken..

Die ICE-Methode ist ein wichtiger Meilenstein für die Anti-Aging-Forschung. Künftige Experimente zum Epigenom von Mäusen werden wahrscheinlich kosten- und zeiteffizienter sein, da ICE-Mäuse bereits nach sechs Monaten statt der üblichen 1,5 bis 2 Jahre “alt” werden.

Weitere Experimente sollten durchgeführt werden, um herauszufinden, wie die OSK-Gentherapie das bemerkenswerte “Verjüngungsprogramm”, das bei Mäusen beobachtet wurde, auslöst. Vielleicht können andere, effizientere Wege zur Wiederherstellung des epigenetischen Backups gefunden werden.

Die Forscher hoffen, dass diese Veröffentlichung die Wissenschaftler nicht nur dazu inspirieren wird, mehr darüber zu erfahren, wie wir unser biologisches Alter kontrollieren können, sondern auch dazu, Krankheiten und Zuständen vorzubeugen, die mit dem hohen Alter einhergehen, wie z.B. Typ-2-Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (die Todesursache Nr. 1 in den meisten Ländern).

Eine überzeugende Studie über die Einnahme von NMN am Menschen: Lesen Sie diese vielversprechende Studie über NMN weiter.

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